Tegen zulke macromoleculen die als antigeen fungeren kan het lichaam antistoffen maken. Tegen de factoren van het eigen lichaam gebeurt dit niet; als men echter bloed van een ander ontvangt kan dit wel het geval zijn. De rode bloedcellen raken dan met elkaar verbonden doordat de antistoffen (die ieder twee bindingsplaatsen hebben) met hun ene arm de ene en met de andere arm een andere rode bloedcel binden. Hierdoor klonteren de bloedcellen dan samen (agglutinatie), reden waarom zulke antistoffen ook wel agglutininen worden genoemd.

We onderscheiden 2 verschillende hoofdbloedfactoren: A en B. Sommige mensen hebben beide, sommigen 1 van de 2 en anderen geen. Mensen die factor A of B missen hebben eigenlijk automatisch wel antistoffen tegen die factoren, ook als ze nog nooit via bloed daarmee in aanraking zijn gekomen. (Dit is in de immunologie een uizonderlijke situatie!)

Bloedgroep	Bloedfactor A	Bloedfactor B	Anti-A	Anti B
O			X	X
A	X			X
B		X	X
AB	X	X

Dit heeft tot gevolg dat bloedgroep O aan iedereen mag bloed geven, bloedgroep A enkel aan A en AB, bloedgroep B aan B en AB en bloedgroep AB enkel aan zichzelf. Bij de andere bloedgroepen (er zijn veel meer factoren bekend) is het meestal niet zo dat mensen die ze missen er ook al antistoffen tegen hebben, en zal pas een reactie kunnen worden opgeroepen na eerdere bloedtransfusies die die factor bevatten. O is de universele donor, AB is de universele ontvanger (zolang het gaat om relatief kleine hoeveelheden).

Een andere manier van sensibilisatie is een moeder die zwanger is van een foetus met een andere bloedgroep dan zij zelf heeft; de enkele rode bloedcellen van de foetus die bij toeval, vooral bij de bevalling, in de bloedbaan van de moeder terechtkomen kunnen het aanmaken van antistoffen veroorzaken, wat bij latere zwangerschappen problemen bij de vrucht kan geven. Dit is de oorzaak van het bekende rhesusantagonisme en kan worden voorkomen door bij een dergelijke zwangerschap direct na de bevalling rhesusantistoffen aan de moeder te geven om de foetale cellen weg te vangen voor de moeder er zelf antistoffen tegen gaat maken.

Indien men foutieve transfusies uitvoert, zullen de anti-A en anti-B van het lichaam zich hechten aan de rode bloedcellen en zal er klontering optreden. Dit valt onder een type II allergie.

Elke persoon heeft twee genen zijn bloedgroep bepalen. Indien een persoon een gen voor bloedfactor A en een gen voor bloedfactor B bezit, heeft men bloedgroep AB. Indien beide genen niet coderen voor bloedfactoren (wanneer de bloedfactoren dus afwezig zijn), spreekt men van bloedgroep null, of 0, hetgeen in de gangbare taal als de klinker OO wordt aangeduid.
Men kan dus volgende genetische combinaties bezitten:

• AB -> dus bloedgroep AB
• AA -> dus bloedgroep A
• A0 -> dus bloedgroep A
• BB -> dus bloedgroep B
• B0 -> dus bloedgroep B
• 00 -> dus bloedgroep 0